Hipotezy na temat starzenia, cz. 6

Jak zwalczać stres oksydacyjny

Stres oksydacyjny, będący podłożem dla wielu chorób, wydaje się zjawiskiem, które należy zwalczać. Należy jednak zachować ostrożność z tak upraszczającym podejściem do tego złożonego i niejednoznacznego zagadnienia. Stres oksydacyjny rzeczywiście często jest przyczyną anomalii odpowiedzialnych za nieodwracalne modyfikacje molekuł i komórek, a te anomalie mogą rozwijać się latami, zanim pojawią się objawy chorobowe – również nieodwracalne.

Mianem antyoksydantów określamy – w szerokim znaczeniu – wszystkie molekuły, które mogą bezpośrednio hamować produkcję aktywnych form tlenu, ograniczać ich propagację lub niszczyć je. Mogą one działać poprzez redukcję lub dysmutazę tych form, wychwytując je, by utworzyć stabilną cząstkę, wyłapując wolne żelazo lub generując glutation. Chodzi tu o ogólne wzmocnienie obrony poprzez jednoczesne dostarczenie antyoksydantów o różnym działaniu zamiast masowego dostarczenia jednego z nich. Jednak prewencyjne dostarczanie antyoksydantów z jedzeniem okazało się mało skuteczne – taki był wynik wielokrotnych testów prowadzonych na dużą skalę. Ich wyniki były niezadowalające, najprawdopodobniej z powodu dostarczania nadmiernych dawek betakarotenu u osób z dużym ryzykiem uszkodzeń przednowotworowych. Natomiast wiele innych badań z wykorzystaniem selenu lub mieszanki witamin C i E oraz selenu wykazało zmniejszenie ryzyka zachorowania na nowotwór.

Podobne badania przeprowadzono we Francji. Przyjmowanie wspomnianej mieszanki przez 15 tysięcy ochotników w ciągu ośmiu lat spowodowało zmniejszenie o 30% przypadków nowotworów u mężczyzn, podczas gdy u kobiet – co ciekawe – nie zaobserwowano takiego dobroczynnego działania. Trzeba tu dodać, że badane kobiety już na początku eksperymentu miały wyższy poziom betakarotenu w organizmie, co było związane z ich lepszymi nawykami żywieniowymi, a szczególnie z częstszym spożywaniem warzyw i owoców.

Antyoksydanty naturalne i syntetyczne

Antyoksydanty niepochodzące z jedzenia zawierają naturalne składniki ekstrahowane z roślin, poddawane modyfikacjom chemicznym bądź nie. Stosuje się też substancje pochodzenia zwierzęcego (enzymy albo proteiny antyoksydacyjne) i produkty syntetyczne naśladujące te enzymy, chelatujące żelazo lub wychwytujące wolne rodniki. Ta ostatnia grupa obejmuje leki starej generacji, na przykład rozrzedzające wydzielinę oskrzelową, leki przeciwzapalne, przeciwko nadciśnieniu, a także nowe leki o działaniu antyoksydacyjnym. Te starsze leki mają tę zaletę, że posiadają certyfikaty i zezwolenia do obrotu na rynku, podczas gdy wiele nowych substancji nie posiada ich ze względu na skomplikowane procedury i wysokie koszty.

Wiele składników roślinnych wykorzystywanych jest głównie w produktach kosmetycznych o przeznaczeniu przeciwstarzeniowym i w suplementach – są to ekstrakty z warzyw, przypraw, roślin i owoców. Należą do wielu rodzin chemicznych – alkaloidów, glukozydów, polifenoli (najliczniejsza grupa). Najpopularniejsze z nich to kwercetyna, rezweratrol, kurkumina.

Chelatory żelaza zostały dobrze przebadane, ale niewiele substancji zdołało zdetronizować desferoksaminę, która jest naturalnym sideroforem (nośnikiem jonów) ekstrahowanym z bakterii Nocardia. Ta substancja musi być jednak dostarczana drogą pozajelitową.

Wykorzystanie enzymów jest ograniczone ze względu na ich niewielką skuteczność kliniczną i zwiększone ryzyko zakażenia od czasu pojawienia się choroby wściekłych krów. Z kolei chemicy wyprodukowali wiele molekuł o właściwościach podobnych do superoksydysmutazy (tzw. SOD-likes), opartych na kompleksach miedzi, żelaza i manganu. Jednak taka molekuła, żeby była skuteczna in vivo, musi być nietoksyczna in vitro, stabilna, mieć długi okres półtrwania, nie łączyć się ze strukturami komórki, powoli reagować z tlenem molekularnym w jego zredukowanej formie, mieć zdolność pokonywania błon komórkowych i być hydro- albo lipofilna.

Pochodne selenu również wykazują działanie naśladujące peroksydazy. Niektóre z nich są dopuszczone do handlu w wielu krajach Europy jako substancje o działaniu przeciwzapalnym.

Chemiczne wymiatacze wolnych rodników należą do wielu rodzin: pochodnych polifenoli, pochodnych steoridów, pochodnych siarki, pochodnych metyloksantyny (np. teobromina, kofeina), pochodnych hydroksylowych (np. mannitol).

Podejście biologiczne

Wykorzystanie enzymów przeciwutleniających w leczeniu okazało się rozczarowujące, ponieważ większość prób prowadziła do powstania związków o wiele groźniejszych dla komórek niż wolne rodniki, w które celowała terapia.Inne związki, które wydają się bezpieczniejsze, musza być jeszcze przetestowane na zwierzętach.

Obiecujące wydają się natomiast dwie metody: terapia genowa i celowany transfer protein. W badaniach prowadzonych na zwierzętach ich wyniki były bardzo obiecujące: zmniejszenie negatywnych skutków niedokrwienia mięśnia sercowego, zapobieganie przerzutom nowotworu płuc, hamowanie rozwoju nowotworów mózgu (glejaków). Z kolei celowany transfer protein pozwala dostarczyć je do wybranej komórki. Wykazano na przykład możliwość dostarczenia substancji antyoksydacyjnych do komórek wysepek Langerghansa (odpowiedzialne za wydzielanie insuliny w trzustce) i i uchronienia ich przed skutkami stresu oksydacyjnego – bardzo niebezpiecznego dla osób chorujących na cukrzycę.

Przyszłość

Stres oksydacyjny stał się pojęciem używanym powszechnie w biologii i medycynie. Wiąże się z nim wielkie nadzieje, chociaż okazuje się bogatszym i bardziej złożonym pojęciem, niż początkowo zakładano. W medycznym arsenale mamy wiele środków przeciwko stresowi oksydacyjnemu. Mamy jednak tylko antyoksydanty przeciwko rodnikom nadtlenkowym (mało toksyczne) lub hydroksylowym. Trzeba nadal szukać molekuł zdolnych neutralizować nadtlenek wodoru, tlen singletowy, monotlenek azotu, a szczególnie nadtlenoazotyn.

Jednak ideałem byłby lek działający na tkanki i pozwalający na kontrolę oraz prewencję stresu oksydacyjnego zamiast globalnego działania antyoksydacyjnego, które sprawia, że komórka traci pożytki płynące paradoksalnie z tlenowych wolnych rodników. W tym celu chemicy pracują nad molekułami modulującymi ekspresję genów antyoksydacyjnych. Przemysł kosmetyczny inwestuje również w badania nad induktorami protein antyoksydacyjnych w skórze. Innym pomysłem jest synteza substancji naśladujących enzymy uczestniczące w cyklu redoks komórki. Przemysł chemiczny może też szukać sposobów na wykorzystanie – na wzór organizmu – wolnych rodników do celowania w komórki produkujące wolne rodniki, żeby albo zlikwidować stan zapalny, albo zahamować rozwój infekcji wirusowej, albo spowodować apoptozę (obumarcie) komórek nowotworowych.

Jakie są więc przyczyny starzenia?

Wydawało się., że teoria rodnikowa została obalona i że wolne rodniki są komórce niezbędne, ale teoria hiperfunkcji wydaje się jedną z najbardziej przekonujących.

Czy trzeba zatem wyrzucać przeciwutleniacze? Z pewnością nie, ponieważ chronią nas one przed poważnym, masywnym stresem oksydacyjnym, chociaż przyjmowanie niskich dawek substancji sprzyjających oksydacji wzmacnia siły obronne komórek.

Dr Stéphane Astié

tłum. Dorota Bury